癌症的免疫治疗，如今已经成为一种重要的癌症治疗手段。目前在国内正式批准的PD-1抗体免疫治疗药物，总共已有五款，包括两款进口，三款国产。
但是，目前的研究发现，如果患者在错误的时间使用了抗生素，会让免疫治疗的效果灰飞烟灭。
2017年，《科学》杂志上报道了一项法国的研究：研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！
众所周知，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗药物正在临床上越来越广泛的被应用，很多患者也从中获益。然而多个专业文献报道抗生素的使用会影响免疫治疗疗效，那么对于正在使用ICI类药物的肿瘤患者来说，抗生素即使符合适应症也能不用就不用吗？下面就以几篇最权威的文献来初步探讨这个科学问题。
文献一：抗生素影响免疫治疗疗效
广谱抗生素（ATB）可引起肠道菌群失调，而菌群失调又可以影响免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。9月12日，JAMAOncol发表前瞻性研究，评估了抗生素使用对于ICIs的影响 [1]。
研究表明在接受ICIs治疗的非选择患者中，免疫治疗前使用ATB（pATB）而不是同时使用ATB（cATB）和更差的治疗反应及OS相关。ATB介导的肠道菌群改变导致ICI治疗更差预后的机制还不清楚。
研究详情
为评估cATB或pATB治疗对于ICI的OS和反应影响行196名接受ICI治疗的癌症患者的前瞻性队列研究。
pATB（HR7.4；P＜0.001），而不是cATB（HR0.9；P=0.76）和更差的OS相关（有或无pATB，2月vs26月），和原发疾病对ICI治疗难治的更高可能性相关（81%vs44%；P＜0.001）。接受pATB的患者OS劣于不接受pATB的患者，无论是NSCLC（2.5月vs26月；P＜0.001），黑色素瘤（3.9月vs14月；P＜0.001），以及其他类型肿瘤（1.1月vs11月；P＜0.001）。
多变量分析表明不论癌症部位，疾病负荷和患者一般状况，pATB（HR3.4；P＜0.001）和ICI治疗反应（HR8.2；P＜0.001）及OS相关。
文献二：胃癌预后/预测标志物
CLASSIC和MAGIC研究中，高微卫星不稳定（MSI-H）状态是可切除胃癌患者的预后良好因素，还可能是新辅助/辅助化疗的负性预测因子。9月12日，JCO发表meta分析，确定MSI-H的分子标志物价值 [2]。
大宗数据证实MSI是可切除胃癌明确的预后标志物，应该在临床试验中用于分层，并在MSI-H患者中进行化疗省略和/或免疫检查点抑制剂的前瞻性研究。
研究详情
对MAGIC，CLASSIC，ARTIST，ITACA-S研究行meta分析明确可切除胃癌患者中MSI的预后/预测价值。
1556名患者已知MSI状态，其中MSI-H为121名（7.8%）。MSI-H对比低MSI（MSI-L）和微卫星稳定（MSS）的5年DFS率分别是71.8%vs52.3%，5年OS率是77.5%vs59.3%。MSI-H和更长的DFS（HR1.88；P＜0.001）和OS（HR1.78；P=0.008）相关。
MSI-L/MSS胃癌患者可从化疗+手术中获益；和单纯手术相比，5年DFS率分别是57%vs41%（HR0.65），5年OS率分别是62%vs53%（HR0.75）。相反，MSI-H的患者不能从化疗中获益，5年DFS分别是70%和77%（HR1.27），5年OS率分别是75%vs83%（HR1.50）。
文献三：绝经前乳腺癌，TAM 联合OFS可带来获益
激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者中，化疗后他莫昔芬（TAM）中加入5年的卵巢功能抑制（OFS）可以改善DFS。JCO近日发表研究，评估了TAM联合2年OFS的疗效 [3]。
结果表明，和单纯TAM相比，2年OFS的加入可以显著改善绝经前乳腺癌患者的DFS。
研究详情
1282名雌激素受体阳性绝经前乳腺癌患者接受根治性手术及辅助或新辅助化疗，每6个月评估卵巢功能。如果卵巢功能确定为绝经前状态，则随机接受5年TAM（TAM组）或5年TAM+2年戈舍瑞林的OFS（TAM+OFS组）。
TAM+OFS组和TAM组的推测5年DFS率分别是91.1%和87.5%（HR0.69；P=0.033）。两组的推测5年OS率分别是99.4%和97.8%（HR0.31；P=0.029）。
文献四：结肠癌奥沙利铂辅助，化疗：3个月？6个月？
III期结肠癌患者中，奥沙利铂为基础的化疗和周围感觉神经病（PSN）相关。ACHIEVE研究评估了3个月和6个月奥沙利铂为基础的辅助化疗的DFS和长期持续PSN发生率，结果发表在9月12日的JAMAOncol上 [4]。
和6个月方案相比，3个月辅助方案的长期持续PSN发生率显著降低；CAPOX方案比mFOLFOX6治疗的长期PSN率也显著降低。3个月的CAPOX可能是最合适的治疗选择，特别是对于低危患者来说。
研究详情
1291名亚洲III期结肠癌患者随机接受3个月或6个月辅助化疗，化疗方案由医师选择决定，可以为mFOLFOX6或CAPOX。首要终点是DFS；次要终点包括3年PSN和OS。
650名患者行3月方案，641名行6月方案。75%接受CAPOX化疗。3月对比6月方案的HR是1.07，低危和高危疾病的HR分别是1.07和0.95。持续3年的PSN发生率分别是9.7%和24.3%（P＜0.001）。接受CAPOX比mFOLFOX6方案的3年PSN发生率显著更低，无论是3月方案（7.9%vs15.7%；P=0.04）还是6月方案（21.0%vs34.1%；P=0.02）。
已知尼拉帕利维持治疗可以改善复发性卵巢癌的PFS。ENGOT-OV16/NOVA研究对尼拉帕利维持治疗对比常规随访的无症状或毒性时间（TWiST）进行分析，结果发表在JCO上 [5]。
和常规随访相比，尼拉帕利的维持治疗增加中位TWiST，接受尼拉帕利治疗的患者具有更长的无症状或症状性毒性时间。
研究详情
553名复发性卵巢癌患者，根据胚系BRCA突变存在与否进行分类。中位无毒性时间根据2级或以上乏力，恶心和呕吐不良事件曲线AUC推测。有毒性时间为患者进展前发生不良事件的天数。TWiST为中位PFS和毒性时间的差值。
存在胚系BRCA突变和无胚系BRCA突变队列中，尼拉帕利治疗分别具有3.23年和1.44年的PFS获益。因此，尼拉帕利治疗分别具有中位2.95年和1.34年的TWiST获益，相当于超过4倍和2倍的中位TWiST增加。TWiST获益在所有敏感性分析中一致，包括模型中5年，10年，15年的PFS。
转移性去势抵抗前列腺癌可能从铂类中取得获益，而紫杉烷-铂类联合还未在随机研究中验证过。LancetOncol于9月9日刊登了卡铂联合卡巴他赛的1-2期随机研究 [6]。
数据表明紫杉烷-铂类联合具有临床获益。和卡巴他赛单药相比，卡铂的加入改善转移性去势抵抗前列腺癌的PFS。虽然联合组的不良事件更常见，但治疗安全，耐受性良好。
研究详情
1期阶段，患者接受卡巴他赛20-25mg/m2+卡铂AUC3-4mg/mL/minQ21d治疗以确定最大耐受剂量。2期阶段，患者随机（1：1）接受卡巴他赛25mg/m2±卡铂AUC4mg/mL/min。所有患者接受生长因子支持和泼尼松10mgQd口服。首要终点是1期联合阶段的最大耐受剂量和2期的研究者评估PFS。
9名患者完成第1阶段，2期阶段160名患者随机分配到卡巴他赛（n=79）或卡巴他赛+卡铂（n=81）。1期阶段选择最大耐受剂量是卡巴他赛25mg/m2±卡铂AUC4mg/mL/min用于2期。
中位随访31.0个月，中位PFS从4.5个月改善到7.3个月（HR0.69；P=0.018）。2期研究中，最常见的3-5级不良事件是乏力（9%vs20%），贫血（4%vs23%），中性粒细胞减少（4%vs16%）和血小板减少（1%vs14%）。没有治疗相关死亡。
本文作者： 蔡鹄 中国科学院大学附属肿瘤医院
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