阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。该药物适用于肺癌和乳腺癌。
在各种EGFR靶向药当中，二代靶向药阿法替尼（中文商品名：吉泰瑞，研发编号：BIBW2992，英文通用名：Afatinib）的地位有些特殊，因为它是目前唯一被美国FDA批准，既可以用于EGFR常见突变治疗，也可以用于部分罕见突变治疗的EGFR靶向药。
阿法替尼为什么这么特别，它的疗效又如何呢？
阿法替尼是什么？
阿法替尼是第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药，主要作用于EGFR突变中的Del19、L858R两大经典突变，是一种不可逆性结合EGFR的靶向药，同时还能结合同属表皮生长因子受体家族的HER2等位点。
阿法替尼不可逆结合EGFR后，能有效抑制EGFR信号通路的激活，以及下游信号传递，从而抑制存在EGFR突变的癌细胞生长和增殖，此外还可能通过抑制HER2等位点扩大作用范围。
与可逆性结合EGFR的一代EGFR靶向药相比，阿法替尼的抑癌作用更强，对一代靶向药治疗后最常见的T790M耐药突变，阿法替尼也有一定抑制作用（主要限于突变类型为T790M+delE746_A750的患者）。
阿法替尼是一种口服药，口服片剂的规格有40、30、20毫克三种。
阿法替尼治什么？
阿法替尼已在国内外获批的适应症包括：
EGFR突变（包括Del19/L858R经典突变和S768I、L861Q、G719X三种非经典耐药突变）阳性非小细胞肺癌患者一线治疗。
在含铂化疗后，病情出现进展的晚期肺鳞癌患者二线治疗（不要求检测EGFR）
阿法替尼治疗非小细胞肺癌的适应症，主要基于8项LUX-Lung系列的不同试验数据，这些试验包括了对EGFR突变阳性患者的一线、二线及后线治疗，以及对肺鳞癌患者的二线治疗，接下来就解读一下阿法替尼的疗效。
一线治疗
阿法替尼用于一线治疗的试验，包括LUX-Lung3/6两项临床III期试验，以及临床II期的LUX-Lung7试验，其中前两项试验的对照组为培美曲塞/吉西他滨+铂类化疗，而LUX-Lung7试验的对照组则是吉非替尼。
LUX-Lung3/6试验的数据显示，阿法替尼用于一线治疗的中位无进展生存期（PFS）均为11个月左右，而化疗对照组分别为6.9和5.6个月，因此与标准化疗相比，阿法替尼使患者的疾病进展风险显著下降。
LUX-Lung7试验中，阿法替尼和吉非替尼两组的PFS分别为11和10.9个月，阿法替尼也有统计学上的显著获益。但以上三项试验中，阿法替尼的PFS获益都没能转化为全部患者的生存获益，患者的总生存期（OS）都没有明显延长。
后续对LUX-Lung3/6两项试验开展的分析显示，阿法替尼治疗Del19突变患者的中位OS达到33.3个月，而化疗对照组仅为21.1个月，阿法替尼给Del19突变患者带来很大的生存获益；但对L858R突变的患者，阿法替尼治疗并未带来获益。
而FDA在2018年批准阿法替尼用于存在EGFR罕见突变的患者，则是基于对LUX-Lung2/3/6三项试验中32例患者的疗效分析，阿法替尼治疗这些突变类型为S768I、L861Q、G719X的患者，客观缓解率达到66%[4]，对于包含这些突变的复合突变型患者，阿法替尼也有较好的效果，但相关适应症没有正式获批。
二线治疗
阿法替尼另一项获批的适应症，是用于晚期肺鳞癌患者的二线治疗，而且并不要求患者检出EGFR突变。在临床试验中，阿法替尼二线治疗的效果，好于一代EGFR靶向药厄洛替尼，能把患者的中位生存期延长1个月。但随着免疫治疗的迅速进步，阿法替尼二线治疗的疗效已经明显落伍，使用非常有限了。
服用剂量
阿法替尼推荐的服用方法为：每日一次，口服40毫克，应在餐前1小时或餐后2小时服用。
上市及购买情况
国内已上市并纳入医保
服用后复查
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南建议，对接受靶向治疗等系统性治疗的晚期肺癌患者，如无症状或症状稳定，每6-8周随访复查一次；如患者出现新症状或原有症状恶化，则应立即复查。
可能出现的副作用
与一代、三代EGFR靶向药相比，阿法替尼的副作用发生率相对较高，治疗中常见的副作用包括腹泻、皮疹、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲减退、瘙痒、恶心、乏力、呕吐等。
临床试验中，阿法替尼治疗导致严重不良事件的比例在25-50%左右，其中较常见的严重不良事件主要为腹泻、皮疹、甲沟炎、呕吐和乏力，因此接受阿法替尼治疗的患者，往往需要减量服药以缓解副作用。
本文作者： 张飞翔 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
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