提起贝伐珠单抗，许多患者并不陌生，贝伐珠单抗作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，被广泛应用于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等。
贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体IgG1，它在人体内通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制其与相应的受体结合，从而阻断血管生成的信号传导途径，发挥抑制肿瘤的作用。
都说“是药三分毒”，那么贝伐珠单抗有哪些不良反应？临床医生又会如何处理呢？今天我们就来聊聊这个话题！
贝伐珠单抗常见四大不良反应
一、高血压
贝伐珠单抗最常见的不良反应，当属高血压。
不过贝伐珠单抗相关性血压升高是可控可治疗的，≥3级高血压的发生率为5%～9%，其中89%的患者仍能持续贝伐单抗的治疗，仅4%的患者需停药。
应对方法：
①给药前，监测基线血压。如有高血压病史，或患者血压值较基线明显升高，则推荐开始使用降压药，目标血压为140mmHg/90mmHg，针对高危患者，则需控制血压为130mmHg/80mmHg。
②用药期间，加强血压监测。降压药物可选择：血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂。
③若患者发生中度以上的高血压（血压高于160mmHg/100mmHg），且降压药暂不能控制，则应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复至可控状态。
如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病，则需停用贝伐珠单抗。
二、出血
出血也是贝伐珠单抗治疗期间发生率较高的一个副作用，其中使用贝伐珠单抗发生≥3级咯血的发生率为1.0%～4.4%。
用药前筛查出血高风险人群：
伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC；
长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者；
原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者；
既往具有动脉硬化症病史的患者；
具有消化性溃疡的患者等。
近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度；
3个月内发生过肺出血、咯血（＞3ml的鲜红血液）的患者禁用。
用药过程中发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量，如少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理，也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等；
发生2级出血事件，需暂停治疗并积极止血后可以考虑继续使用抗血管药物；
发生≥3级出血事件，应该永久停用。
三、蛋白尿
贝伐珠单抗治疗出现蛋白尿副作用。≥3级蛋白尿的发生率为＜1%～4%。
应对方法：
用药前，应进行尿蛋白的检测24小时尿蛋白定量：尿蛋白水平在≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2g/24h；
用药过程中出现蛋白尿后，根据尿蛋白的情况调整药物的使用：尿蛋白1+～3+或24小时尿蛋白<2克，按照预定方案继续给抗血管生成药物；尿蛋白4+或24小时尿蛋白≥2g，暂停本次给药计划，推迟给药直到24小时尿蛋白<2克；4级蛋白尿（肾病综合征），则永久性停药；
针对蛋白尿，一线治疗可使用ACEI或ARB,二线治疗为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或者醛固酮受体拮抗剂。必要时请专科医生会诊；
患者在终止贝伐珠单抗治疗后，应每3月一次检测24小时尿蛋白，直至24小时尿蛋白＜1g。
四、血栓栓塞事件
一些副作用尽管发生率不高，但对患者的危害程度不容小觑，血栓栓塞性疾病就是其中一种。
≥3级血栓栓塞的发生率为0～7%。
处理原则：
用药前识别血栓的高危人群：有动脉或静脉血栓栓塞史；糖尿病或年龄>65岁以及易发血管病（如心脏支架植入史）患者；接受抗血管生成药物与化疗联合治疗的患者。
用药过程中针对不同性质的血栓采取不同的策略：
①动脉血栓栓塞事件（ATE）：一旦出现任何级别的血栓，急性期应中止贝伐珠单抗治疗；近期发生过ATE（动脉血栓栓塞事件）的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用贝伐珠单抗治疗，开始贝伐珠单抗治疗前应确定患者处于稳定状态或无症状。必要时请专科医生会诊。
②静脉血栓栓塞事件（VTE）：对于出现≤3级VTE的患者，在开始低分子肝素抗凝治疗后可恢复药物治疗；4级静脉血栓栓塞发生或抗凝治疗后复发性或难治性血栓栓塞的患者，应终止药物治疗。
除了以上4个较为常见的副作用之外，应用贝伐珠单抗的过程中还可能产生伤口愈合综合征、胃肠外瘘管形成、可逆性后部白质脑病综合征等。每位患者的身体状况、肿瘤情况各不相同，因此所出现的副作用症状不同，副作用持续的时间也会不同。
使用贝伐珠单抗还要注意以下几点
①有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭），使用抗血管生成药物时应谨慎。
②重大手术后至少28d之内不应该开始抗血管生成药物治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始。用药过程中发生了伤口不愈合等并发症的患者，应该暂停抗血管生成药物治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停抗血管生成药物治疗（4～6周）。
③贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应采取适当的避孕措施。
④建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。
文末总结
目前，贝伐珠单抗的不良反应在大量的临床研究和实际应用的探索中，已经得到了较全面的阐明。由于其机制独特，贝伐珠单抗的不良反应与一般化疗药物具有不同之处，临床医生在使用该药物时应该注重观察并及时处理这些不良反应。一些较常见的贝伐珠单抗珠单抗相关不良反应如高血压、蛋白尿等均可通过常规的方式得到控制；一些较不常见但后果较严重的不良反应如咯血、胃肠道穿孔等可通过选择合适的病人加以避免。
综上所述，贝伐珠单抗用药过程前充分了解用药风险因素，对于某些特殊人群慎重评估用药风险，规范药物治疗，降低不良反应发生风险的发生，必要时在专科医生参与指导下用药，充分遵循事前预防，事中监测，事后应对的原则进行处理。
本文作者： 高源 浙江大学医学院附属第一医院
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