在人对温度的感觉中，有温暖和寒冷之分，而对于人体内的肿瘤而言，也有热肿瘤和冷肿瘤之分。那么一定有人会问了，肿瘤难道也可以按照温度区分吗？当然不是了，接下来就让我们来了解什么是真正的“冷肿瘤”和“热肿瘤”。
在此之前，我们首先要了解肿瘤的免疫治疗。
什么是肿瘤免疫治疗？
肿瘤免疫治疗是一种通过重塑肿瘤患者免疫系统，以杀灭肿瘤细胞的治疗方法，是继手术、化疗和放疗后的又一治疗方法。近年来肺癌的的免疫治疗取得了突破性成果，尤其免疫检查点抑制剂等新型肿瘤免疫疗法对肺癌的临床研究取得了重要进展。
正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞。肿瘤细胞也很聪明，不想被免疫系统识别。为了生存和生长，肿瘤细胞就采用不同方法，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而自己在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。
例如，肿瘤细胞表达一些分子（免疫检查点），在细胞表面形成保护屏障。当肿瘤细胞再次遇到免疫细胞的时候，会导致免疫细胞凋亡或失活、无法杀伤肿瘤细胞。如果我们用免疫检查点的抑制剂，也就是把这个分子表达给阻断掉，相当于把刹车机制松解掉，那么当免疫细胞再次遇到这肿瘤细胞的时候，就不会出现凋亡或失活，从而杀伤肿瘤细胞。
免疫检查点抑制剂药物治疗是有针对性的。之前100多年的肿瘤免疫治疗没有取得成功，很重要的原因是治疗没有针对性。如今的靶向治疗和免疫治疗都是有非常明确的针对的点。
那冷热肿瘤和免疫治疗又有什么关系呢？
“热肿瘤”VS“冷肿瘤”
其实这里所说的冷热并不是指温度计测量出来的温度，而是在肿瘤免疫治疗领域对肿瘤的一种分类。
冷肿瘤和热肿瘤的区别在于：
①免疫细胞不同
“热”肿瘤指肿瘤组织附近已经有很多免疫细胞，而免疫细胞具有抗肿瘤细胞作用。但是肿瘤细胞较多，且肿瘤细胞和免疫细胞之间的对抗比较活跃。“冷”肿瘤与热肿瘤相反，肿瘤组织中没有或只有很少的免疫细胞，免疫细胞没有抵抗过癌细胞，甚至这两种细胞之间还没有发生过对抗。
②治疗效果不同
热肿瘤可通过PD-1和PD-L1抑制剂。在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤等癌症中，可起到非常不错的效果。而且免疫抑制剂对抗肿瘤效果更好，主要是因为热肿瘤中存在免疫细胞，对治疗可起到较好的辅助治疗。而“冷”肿瘤中的免疫细胞很难识别，、因此，免疫抑制剂很难发挥功效，免疫治疗效果较差。如卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多数是“冷肿瘤”。其中的最“冷”的肿瘤，就是胶质母细胞瘤。
“热”肿瘤和“冷”肿瘤的不同疗法
我们之所以关心肿瘤细胞的“冷热”，是因为这关系到患者使用免疫检查点抑制剂后的疗效。
“热”肿瘤主要治疗方法是免疫检查点抑制剂治疗，以及免疫检查点抑制剂与靶向共刺激受体的药物联用。“热”肿瘤因为已经包含大量的浸润T细胞，免疫检查点抑制剂主要指靶向PD-1和CTLA4的疗法。这些疗法在治疗方面取得了巨大的成功。
“冷”肿瘤主要的治疗方法是最难于清除的肿瘤类型，它们通常与预后不良相关。所以治疗“冷”肿瘤的主要方式是通过将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤后，运用“热”肿瘤的治疗方式进行治疗。是将提高T细胞反应的触发疗法，与消除共抑制信号的疗法和提高共刺激信号的疗法相结合。
如何把肿瘤变“热”？
想要“唤醒”“冷肿瘤”，最重要的事情就是让其“变热”，也就是让肿瘤细胞表面有足够的抗原，才能有效激活免疫系统。科学家们想出了很多办法希望能将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，如放疗、化疗、靶向疗法、基于DNA修复的疗法、CAR-T疗法、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、T细胞免疫调节因子等。
其中，放化疗与癌症疫苗是比较有希望能够将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的治疗方式。
多个研究表明放化疗后，肿瘤会产生更多的突变以及肿瘤新抗原，该发现可以解释此前免疫治疗在多种实体瘤中的二线/三线治疗中的效果较好，即多线治疗后，可能会有部分“冷”肿瘤转化为了“热”肿瘤。
因此，联合疗法将是未来癌症疗法的关键，肿瘤越“冷”，越需要结合多种疗法才能取得显著疗效。不管使用哪种免疫治疗策略，最终，将疗效最大化都需要将不同免疫疗法进行组合。
本文作者： 王瑛嫦 中国科学院大学附属肿瘤医院
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