易瑞沙
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别名:易瑞沙,吉非替尼,Gefitinib,Iressa,Geftinat
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基本信息

药品概述

易瑞沙(Iressa)说明书,请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
通用名称:吉非替尼
商品名称:易瑞沙
全部名称:吉非替尼,易瑞沙,Gefitinib,Iressa,Geftinat
吉非替尼适应症
本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。
本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效,是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势(注:该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期)及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。
两个大型的随机对照临床试验结果表明:吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益,所以不推荐此类联合方案。
吉非替尼用法用量
推荐剂量为250mg(1片)每日1次,空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年,对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄,体重,性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。
吉非替尼不良反应
最常见的药物不良反应( ADRs )为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮,发生率20%以上,一般见于服药后一个月内,通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的ADRs(CTC标准3或4级)。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。
可出现的药物不良反应总结如下:
非常常见(>10%)
消化系统: 皮肤及附件: 腹泻,主要为轻度(CTC1级),少有中度(CTC2级),个别报道严重腹泻伴脱水者(CTC3级)。恶心,主要为轻度(CTC1级)。 皮肤反应,主要为轻或中度(CTCl或2级)多泡状突起的皮疹,在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。
常见(>1-≤10%)
消化系统: 代谢和营养: 皮肤及附器: 全身: 眼科: 呕吐,主要为轻度或中度(CTC1或2级)。厌食,轻或中度(CTCl或2级)。口腔粘膜炎,多数轻微(CTC1级)。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食引起的脱水。 肝功能异常,主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高(CTCl或2级)。 指甲毒性。脱发 乏力,多为轻度 (CTC1级) 结膜炎和睑炎,主要为轻度(CTC1级)。
不常见(>0.1-≤1%)
血液和淋巴: 眼科: 呼吸: 在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR)升高及/或出血事件 角膜糜烂,可逆,有时伴异常睫毛生长。 间质性肺病,常较严重(CTC3-4)级,已有致死性病历的报道。
罕见 (>0.01-≤0.1%)
消化系统: 胰腺炎. 极罕见(<0.01%) 皮肤及附件: 过敏反应,包括血管性水肿和风疹.毒性表皮坏死溶解和多型红斑仅有个案报道 * 在全球范围的临床研究和上市后应用(仅在日本)中,接受吉非替尼治疗的约66000例患者中,间质性肺病总的发生率在日本以外的患者大约0.3%(包括39000例患者),在日本约为2%(大约27000例患者)。
吉非替尼注意事项
接受吉非替尼治疗的患者,偶尔可发生急性间质性肺病,部分患者可因此死亡(见"可能出现的不良反应"节)。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短,咳嗽和发热等呼吸道症状加重,应中断治疗,及时查明原因。当证实有间质性肺病时,应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。已观察到无症状性肝转氨酶升高(见"可能出现的不良反应"节)。因此,建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重,应考虑停药。诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此,与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或St John’s Wort)合用可降低疗效(见"药物相互作用"节)。已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR,International Normalised Ratio)升高及/或出血事件(见"可能出现的不良反应"节)。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能使胃的PH值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效(见 "药物相互作用"节和"药物代谢动力学特性"节)。应告诫患者当以下情况加重时即刻就医: ·任何眼部症状 ·严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食这些症状应按临床需要进行处理(见"可能出现的不良反应"节)。同时见"妊娠和哺乳"和"对驾驶及操纵机器能力的影响"节。对驾驶及操纵机器能力的影响在治疗期间,可出现乏力的症状,这些患者在驾驶或操纵机器时应给与提醒。
易瑞沙引发症
全球因吉非替尼所致的间质性肺炎平均发病率约1%,在中国发病率更低些,只有0.5%。致死病例在日本偶有发生,在我国迄今尚未见报道。我们主张在个别已有肺纤维化、接受过大面积放疗和肺功能严重受损的病人中应慎用吉非替尼,以防止发生致命性间质性肺炎。但在相当一部分晚期肺癌病人本身合并有肺部其它疾病(肺结核病、肺气肿、支气管哮喘等),肺部易诱发感染,因此不能完全确定所有的间质性肺炎均为易瑞沙所致。
易瑞沙禁忌
已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者
易瑞沙药理毒理
药物动力学特性:吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长,转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内,吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长,并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后,吉非替尼迅速廓清,分布广泛,平均清除半衰期为48小时。
癌症患者口服给药后,吸收较慢,平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积,经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药,循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。吸收口服给药后,吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中,当pH值维持在pH5以上时,吉非替尼的吸收减少47%(见4.4和4.5节)。分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L,表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中,吉非替尼与metoprolol(美多心安,一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%),其实际临床意义尚未估计。
在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用, 并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用(体外)。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定:N—丙基吗啉类的代谢,喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl 吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍,因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。清除吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄,约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群:根据人群用药资料,没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移,而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。
研究显示,口服吉非替尼每日剂量250mg 后,达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平(Cmaxss, AUC24ss)在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。与处方者有关的临床前安全资料吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合,当剂量给到20mg/kg/天时,可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响,但对于兔子,20mg/kg /天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼,乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度(见妊娠和哺乳节)。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如QT间期)的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。
易瑞沙作用机制
(1)竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断其信号传递;
(2)抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化,促进细胞凋亡;
(3)抑制肿瘤血管生成。Iressa已于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC,2003年5月5日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物,其推荐剂量为250mg,PO,qd。
值得提出的是,FDA这一决定是在Iressa刚完成II期临床试验,III期临床试验尚未完成的情况下批准的。2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治疗指引中提出:Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。
易瑞沙临床经验
吉非替尼起效迅速,平均用药8~10天可使症状缓解。如果有效,多数在用药1个月时即可体现。皮疹为常见不良反应,应注意不用碱性化学日用品,如肥皂等清洗皮肤,仅用清水即可。皮肤破溃或有脓包时要注意避免感染,必要时请皮肤科大夫处理。无症状的中度转氨酶升高不需停药,部分患者可自行恢复。但若出现中度转氨酶升高,最好先停药,等恢复后再重新用药。
易瑞沙妇女用药
尚无用于妊娠或哺乳期女性的资料。在动物实验中已观察到生殖毒性。动物实验也在兔的乳汁中检测到吉非替尼及其部分代谢物(见"与处方者有关的临床前安全性资料"节)。在接受治疗期间,要劝告育龄女性避免妊娠, 并建议哺乳母亲停止母乳喂养。
易瑞沙相互作用
体外试验证实吉非替尼通过CYP3A4代谢。在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药,吉非替尼的平均AUC降低83%在健康志愿者中将吉非替尼与itraconazole(一种CYP3A4抑制剂)合用,吉非替尼的平均AUC增加80%。由于药物不良反应与剂量及作用时间相关,该结果可能有临床意义。与能引起胃PH持续升≥5的药物合用,可使吉非替尼的平均AUC减低47%。
易瑞沙药物过量
对于服用过量吉非替尼还没有特异的治疗方法,尚不知过量服用的特殊征候。在I期临床试验中,少量患者服用到每天1000mg的剂量。观察到一些不良反应的发生频率和严重程度增加,主要是皮疹和腹泻。对于过量引起的不良反应应给予对症处理;特别是严重腹泻应给与恰当的治疗。
【化学成份】化学名称:N- (3-氯-4-氟苯基) -7-甲氧基-6- (3-吗啉丙氧基) 喹唑啉-4-胺
【性状】褐色,圆形,薄膜衣片;一面印有“IRESSA 250”。
【贮藏】30 ℃ 以下保存。
【包装】PVC/铝箔泡罩包装。10 片/盒
【有效期】24 个月
【执行标准】进口药品注册标准 JX20030224
【批准文号】
【批准文号】国药准字 J20070047
【进口许可证号】H20070165
【是否OTC】否
【生产企业】阿斯利康(无锡)贸易有限公司

【药物分类】靶向治疗药物

 

用法用量

本品的推荐剂量为 250 mg (1 片) ,一日 1 次,口服,空腹或与食物同服。

如果有吞咽困难,可将片剂分散于半杯饮用水中 (非碳酸饮料) 。不得使用其他液体。将片剂丢入水中,无需压碎,搅拌至完全分散(约需 10

分钟),即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子,饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。

无需因下述情况不同调整给药剂量:年龄、体重、性别、种族、肾功能、因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。

剂量调整:当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时,可通过短期暂停治疗(最多 14 天)解决,随后恢复每天 250 mg 的剂量 (见不良反应)

如果患者服用易瑞沙(吉非替尼)有效,应长期继续服用,直至出现肿瘤进展的情况再考虑停用或调整。但是如果患者服用吉非替尼无效,就需要换药治疗,患者可以根据自身的基因突变情况选择最适合自己的药物治疗。

 

耐药相关

易瑞沙/吉非替尼也存在不完全耐药和完全耐药两种可能,不完全耐药的时候自身副作用不会很严重,偶尔会出现肺部症状,时好时坏的,断断续续的出现肺部炎症等,这时一定要去做基因检测来确定是否发生突变,最常见的表现是肺部肿瘤控制得很好,非常稳定,肿瘤没有长大、无扩散、转移,但出现骨转移或/和脑转移。

这时候可以先不停用易瑞沙,可以配合其他治疗一起联合治疗,但还是要根据医生的建议来选择不能盲目用药。反之的话就是完全耐药,在此之后根据医生的建议来选择其他靶向药

关于易瑞沙/吉非替尼耐药后,目前比较常见的治疗方案:

1.
奥希替尼(AZD9291)这款药是主要针对T790M突变,在2017横空出世的第三代TKI抑制靶向药,它的无进展生存期(谓无病进展生存期(Progression-Free

Survival,PFS)通常定义为病人经过治疗,随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡,病人总的生存时间。)为10.1个月,可谓是药效惊人。所以在基因检测是T790M突变的话,吃奥希替尼准没错。

2.

阿法替尼(2992)主要是针对HER2突变,对T790M突变也有效果,但是因为针对的靶点多,所以副作用也相对大一些,但是阿法替尼是HER2突变的一线用药,效果也是很不错的。

3.

厄洛替尼(特罗凯),厄洛替尼和吉非替尼一样,都是针对EGFR突变的一代用药,只是特罗凯的副作用更多,但是药效更强一些,临床表明会有明显的效果,尤其是对没有T790M和HER2突变的患者,但是这个没有任何的科学依据,所以也不知道可以稳定持续多久。

4. 放化疗,这就根据自身情况,医生建议在决定,毕竟放化疗的副作用会比靶向药的副作用大很多。

5. ALIMTA(力比泰)联合泰索帝治疗,这个如果有效的控制住了病情的话,后续还是可以重新用回吉非替尼的。

 

副作用

不良反应的发生,往往会影响患者心情,加重焦虑等情绪,导致患者依从性变差,影响药物的治疗进程。所以,对于不良反应的监测以及掌握正确的处理方法尤为重要。

临床研究表明易瑞沙/吉非替尼治疗肺癌,具有明显的抗肿瘤活性,对肺腺癌疗效较好。易瑞沙的主要不良反应有痤疮样皮疹、腹泻、恶心呕吐、肝功能异常、皮肤干燥、间质性肺炎等,程度轻微,停药后会逆转。

1 、痤疮样皮疹

临床表现:痤疮样皮疹是吉非替尼最常见的不良反应,主要分布于头面、颈部、后背和前胸部,一般无瘙痒感,发生率为41.4%-79.7%,多在用药后1

周内出现,程度比较轻,病人都能耐受,无须停药。

处理方法:可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑(息斯敏)等加维生素D处理。

2、 腹泻

临床表现:腹泻也是吉非替尼常见的不良反应,但程度轻微,病人能耐受,无须停药;个别严重患者,也可采取对症治疗的方法予以解决,只须短期停药,不必长期停药。

处理方法:轻者遵医嘱予思密达10mg口服,3次/天,至腹泻停止。重者先口服易蒙停2片,以后每2小时口服1片,至腹泻停止12小时后停服,同时应及时补充液体和电解质,静脉给予营养支持。

3、恶心呕吐

临床表现:吉非替尼引起的恶心呕吐程度轻微,一般不需作任何处理,或用饮食调节的方法加以处理,如进清淡饮食,避免油腻食物,多进偏酸饮食、果汁、麦片粥等。恶心呕吐的发生率为7%-36.2%。

处理方法:遵医嘱服药前可予胃复安类药物口服,对较重者选用止吐剂静脉滴注。

4、肝功能异常

临床表现:肝功能异常发生率约为9.38%~12.9%。主要表现为转氨酶升高,一般在用药1~2个月后出现,还可伴乏力、食欲低下。

处理方法:大部分患者均可耐受,不需停药,服药期间每1~2周复查1次肝功能,若转氨酶升高明显应停药,同时给予保肝药物甘利欣或凯西莱可,转氨酶可降至正常;有部分较重病例停药1周左右,对症治疗后复用;可间隔给药,以减轻肝功能损害。

5、 皮肤干燥

皮肤干燥是吉非替尼少见的不良反应,程度轻,可用油性润肤产品减轻其症状。

6、间质性肺炎

临床表现:间质性肺炎是吉非替尼罕见但可致命的不良反应,必须重视,目前对吉非替尼引起间质性肺炎的机制仍不清楚。

7、其他不良反应

此外,吉非替尼还可能引起厌食、口腔黏膜溃疡、脱发、胃出血、乏力、发热、关节痛、谷氨酰胺转移酶升高、心动过缓、便秘、指甲变化、双眼干涩、耳鸣等不良反应。一般程度轻微,且少见,患者对该药一般都能耐受,无须停药,不影响治疗。

 

药品价格

2011年2月,易瑞沙/吉非替尼获得了中国SFDA正式批准上市,2017年易瑞沙/吉非替尼纳入国家医保。国内上市的规格为250mg*10粒/盒,吉非替尼医保后的售价是950元一盒,一个月需要3盒,患者每月大约需要承担3000元左右。

印度版吉非替尼规格为250mg*30粒/盒,每盒价格约800元人民币,患者每月大约需要承担800元左右。

 

 

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